诱导多能干细胞（IPSC）技术及转化、
应用核心法律机制与问题研究（下篇）
2022-06-07
二、IPSC及衍生细胞制备涉及的主要法律问题
（一）IPSC及衍生细胞制备技术的专利限制与布局
我国干细胞专利申请与布局整体上晚于美国、日本等国。从专利IPC分类看，我国干细胞研究之前集中在抗肿瘤和创伤整形等肿瘤干细胞和神经干细胞方面，近年来专利覆盖的IPC小类不断扩充，其中诱导多能干细胞、造血干细胞、干细胞制药等方面专利申请增速明显。自2019年9月修订的《专利审查指南》明确“人类胚胎干细胞及其制备方法”可被授予专利权后，相关机构和企业也加强了人胚干细胞相关专利申请和布局。从干细胞领域专利被引次数看，间充质干细胞和诱导多能干细胞仍是未来一段时间内全球干细胞研究的重点方向。
针对IPSC及衍生细胞制备环节，行业内专利布局涉及的主要方向包括重编程方法、培养基、滋养方法、传代与工艺放大、分化与功能细胞制备，以及残留检测方法等，其中因重编程技术系IPSC及相关应用的基础，其专利问题尤其受到业界关注。根据相关专利检索，我们认为我国IPSC重编程技术相关专利格局具有以下特征：
1.申请或授权的重编程专利引用“Yamanaka四因子法”的占比较高
自2006年日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)用病毒载体将四个转录因子（即“山中因子”）的组合转入分化的体细胞中重编程获得IPSC以来，随着全球干细胞技术的不断发展，用于IPSC重编程的关键转录因子、表达因子的载体，以及重编程的底层技术路径和方法均不断扩充。根据已公布的文献资料，按重编程载体的不同，现有重编程方法可分为病毒法、DNA法、RNA法和蛋白质法、化合物小分子法等类型，其中前三种在底层技术路径上整体属于“转录因子过表达”法，其相关技术专利多引用Yamanaka的四因子法专利。
专利引用的法律效果不仅包括后续专利的权利要求范围将受到被引用专利技术的限制，同时也意味着后续专利的使用将受到被引用专利的影响，即需获得被引用专利权人的许可。
2.小分子化合物方法或为我国重编程技术开辟新的专利技术路径
2022年4月，邓宏魁教授团队在Nature杂志发表 “Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”的论文，在国际上披露使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞的研究成果。
正如以邓宏魁为主要发明人的专利《用于将非多能细胞重编程为多能干细胞的改进方法》（授权公告号 CN 108934168 B、授权公告日2022.05.03）说明书中提到的，“化学诱导的多能干细胞（CIPSC）”是指通过使非多能细胞与化合物接触，而不是通过一种或多种转染的基因的表达而来源于非多能的细胞的多能细胞。因此，化学小分子重编程方法被业界认为是继“体细胞核移植”和“转录因子过表达”之后，新一代诱导多潜能干细胞重编程底层技术，有望突破“四因子法”的专利限制。
3.已获得的专利授权，为境内企业发展和”出海“提供法律保障
经国家专利局检索，以我国为公开国获得专利授权的部分多能干细胞重编程技术专利如下：
以上国内专利授权，为未来专利权人按照PCT或《巴黎公约》途径在国外法规市场申请专利，并最终为我国相关干细胞技术开发和应用企业，尤其是干细胞制药企业“出海”提供了法律基础。
综上，我国相关企业和机构可通过布局化学小分子诱导等新技术路径、获得被引专利授权许可，以及PCT途径的国际专利布局等方式，有效应对在IPSC干细胞制备环节的专利限制问题。
（二）IPSC干细胞制剂及衍生细胞建系建库问题
IPSC及衍生细胞的制备涉及成体细胞重编程为多潜能干细胞和种子细胞（cell seed）、主细胞库（MCB）、工作细胞库（WCB）等中间制剂，以及衍生细胞（即生产终末细胞，EOPC）或IPSC来源的类器官或干细胞终制剂等阶段。
1.IPSC干细胞制剂及衍生细胞/类器官是否属于人遗资源
不同于从供者身上采集的或从相关提供机构获得的未经过操作、加工或制备的细胞、组织或器官，IPSC本身由成体细胞重编程而来，且其种子细胞、主细胞库、工作细胞库以及最终的衍生细胞或类器官，均经过体外分离、纯化、传代、扩增、诱导分化、培养等操作，具有明显的“衍生性”。
我国现行法规针对“人类生物样本”与“人类遗传资源材料”的法律内涵基本一致，且均未对由“采集物”衍生而来的细胞或组织作出界定。我国当前与“人遗资源”相关的法律规定（含征求意见稿）如下：
若上述两个意见稿最终发布，科技部与国家卫健委的监管口径或出现差异，人类遗传资源材料将更强调“基因属性”，而人类生物样本则既包括“采集物”，还包含多种“衍生物”。
综上，我们认为IPSC各级细胞库及衍生细胞或类器官、最终制剂因具有明确的“基因属性”，应纳入或参照“人类遗传资源材料”监管。
2、IPSC干细胞制剂及衍生细胞人遗监管的特殊性
首先，我们认为，IPSC相关机构或企业在收集或采集相关细胞或组织后，为干细胞制备需要进行存储，以及干细胞制剂的阶段建系建库行为，系为后续干细胞治疗或干细胞制品销售，不属于必须申请人遗资源保藏许可的情形。但若IPSC细胞库未来用于科研或履行公共平台职能的，宜申请人遗保藏许可，如2021年6月获得人遗保藏审批的“南京艾尔普再生医学科技有限公司采集外周血建立诱导多能干细胞（iPSC）库”等。
其次，按照《药典》对于生物制剂制备的相关要求，以及中国医药生物技术协会、中国细胞生物学学会等机构发布的团体标准，对各阶段IPSC制剂均须按照“产品”进行内外源病毒、细胞活力及生长特性、细胞纯度及均一性、异常免疫学反应、致瘤性等检测，并须经中国食品药品检定研究院等第三方专业机构检验后方能放行。因此，PSC干细胞制剂及衍生细胞或组织的流转或交易，不应简单适用《民法典》和人遗条例中 “买卖人体细胞”或“买卖人遗资源” 的规定。
最后，涉及上述资料出境或利用上述材料开展国际合作等事宜，相关企业或机构宜严格遵守《刑法》、人遗条例等规定履行审批或备案程序。
三、IPSC及衍生细胞的应用相关法律机制
当前IPSC及衍生细胞的应用主要集中在干细胞治疗、疾病建模与新药研发、大健康、再生医学等领域。
（一）干细胞治疗的法律定位与监管模式分析
1.当前我国对干细胞治疗的监管现状
2015年，原国家卫计委和前食品药品监督管理总局颁布《干细胞临床研究管理办法（试行）》，明确干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理，要求开展干细胞临床试验实行研究机构和项目双备案制度，且规定干细胞临床研究不得直接进入临床应用，以及如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。
2017年，前食品药品监督管理总局《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，开始将细胞治疗按照药品监管。
2019年，国家卫健委先后发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）征求意见稿》、《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》，业界一度热议细胞治疗将按照“药品+医疗技术”的双轨制进行管理，但上述办法征求意见后一直未正式发布。
2021年2月，国家卫健委发布的《对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》，提出“干细胞、免疫细胞等细胞制剂具有明显的药品属性。国家药品监管部门已经为相关制剂通过药品审批制定配套政策,审批后可以迅速广泛应用,既有利于保障医疗质量安全, 又有利于产业化、高质量发展”。
2021年6月，随着两款CAR-T产品批准上市，细胞治疗产品按照药品监管的审评审批及监管路径在我国完全打通。
2021年8月17日,CDE发布《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》，旨在进一步规范和指导干细胞产品的药学研发和申报。随着国家药监局针对细胞产品研发和注册相关的技术指导性文件不断发布，细胞治疗产品的技术评价体系不断完善。
2021年11月，浙江省卫健委在公布的答复省人大代表《关于在中国（浙江）自由贸易试验区内开展细胞技术研究和转化应用先行先试的建议》中明确，“国家卫生健康委科教司表示从国家监管层面，细胞治疗已逐渐转向按产品监管，由药品监管部门按药物审批后进入临床应用”，因此，“根据最近国家药监局批准CAR-T细胞治疗产品的情况，细胞治疗已不存在临床转化问题，而是应当作为药品，通过药监部门审批后进入临床应用”。
综上，结合《干细胞临床研究管理办法（试行）》中“本办法不适用于已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验”等规定，当前我国针对干细胞治疗的监管现状如下：
2.干细胞治疗按“药品+医疗技术”双轨制监管的可能性分析
如上所述，对于干细胞治疗能否按照”临床医疗技术“进行转化问题，我国法律法规一直未明确作出规定。
2019年国家卫健委在对《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）征求意见稿》的解读中明确，办法的适用范围是“医疗机构研发、制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗临床研究和转化应用”。同时，针对于细胞治疗的整体监管架构，解读指出“国家卫健委对细胞治疗转化应用项目进行目录管理，与产业化前景明显的细胞治疗产品错位发展。由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市”。针对体细胞临床研究进入转化应用的要求，解读明确需在“取得体细胞治疗安全性、有效性等证据的基础上，总结形成针对某种疾病（适应证）的治疗方案和技术标准（包括细胞治疗的种类/途径、治疗剂量/次数和疗程等）”，并“通过该机构学术委员会的转化应用评估审查和伦理委员会的伦理审查，具备完善的体细胞治疗转化应用持续评估方案”。若上述办法正式颁布则意味着我国正式形成细胞治疗双轨制监管的局面。
讨论我国干细胞治疗按照“医疗技术”监管的可能性和具体机制，当结合以下两个角度：
（1）美国、欧洲、日本等国干细胞治疗监管模式
从法律法规体系上，美国并未专门制定法律法规规制细胞与基因治疗，而是将其纳入已有药品管理法规体系；欧盟颁布《Regulation 1394/2007/EC：先进治疗医学产品法规》等专门法规对先进医疗产品（Advanced therapy medicinal products，ATMPS）进行集中审评管理；日本则颁布专门的《再生医学促进法》、《再生医学安全法》对细胞与基因治疗、组织工程产品单独监管，以确保日本在再生医学领域的研究和临床治疗优势。
从监管模式来讲，美国基于风险分级，采用高风险细胞与基因治疗产品需遵循药品管理要求向FDA提交IND和BLA申请的单轨制，同时在《人体细胞、组织和细胞组织产品的监管考虑：最小操作和同源性使用》（Regulatory Considerations for Human Cells Tissues and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use ）等指南中明确界定“最小操作”的含义，以及不按照药品监管的例外情形；欧盟对细胞和基因产品的监管采用 “药品监管+医院豁免条款”的模式，其中“豁免权”由欧盟各国修订至本国的相关医疗法规后进行执行；日本则明确采“双轨制”，即在医院内部实施的免疫细胞采集与治疗及相关IIT，由厚生劳动省（Ministry of Health ,Labor and Welfare，MHLW）按照“医疗技术”进行管理，对以上市为目的的细胞治疗产品或有第三方企业介入的加工制备、生产销售等，由药品医疗器械管理局（Pharmaceutical and Medical Device Agency，PMDA）按“药品”进行监管。
综上，各代表性国家细胞与基因治疗监管法规体系对比如下：
数据来源：《中国食品药品监管》
（2）我国干细胞行业临床研究与转化现状
首先，2009 年出台了《医疗技术临床应用办法》和《第三类医疗技术目录》，其中规定干细胞疗法被视为第三类医疗技术。在此背景下全国多家医院开展了不同等级的干细胞治疗业务。尽管国家卫健委和国家药监局自2012年初共同开展干细胞临床研究和应用规范整顿工作，停止了未经批准的干细胞临床研究和应用项目，《干细胞临床研究管理办法（试行）》也明确干细胞临床研究不得直接进入临床应用，但干细胞的临床应用一直存在。
其次，基于干细胞产品临床试验双通道管理的现状，业界多数企业同时布局干细胞的临床转化和药品注册两个应用方向。如行业内某上市公司除布局以药品注册为目的的干细胞临床试验外，其在2021年度报告中披露公司，与相关院所“合作建设中国(天津)自由贸易试验区联动创新示范基地，该基地计划依托国家干细胞工程产品产业化基地细胞存储、研发、生产制备、临床转化应用等全闭环管理环境，探索在细胞治疗临床试验同情用药、进口国外已上市国内未上市药品与医疗器械、细胞治疗按照医疗技术准入开展临床收费应用等方面实现突破”。
最后，目前按照双备案监管实施的百余个IIT临床试验项目，在 “完成的干细胞临床研究，不得直接进入临床应用”的口径下，其研究成果的价值仅限科研或作为技术性申报资料提交并用于药品评价等有限用途，或非促进我国干细胞产业高质量发展的最佳模式。
综上，我们认为，从监管体系上，以法律、行政法规位阶或通过多部门联合等方式，在必要时设置“再生医学”等上位概念，对干细胞治疗进行统一归集和规制或为我国可考虑的方式；从具体监管模式上，可结合我国当前干细胞相关临床研究和应用的现状，在分类分级的基础上，对于风险较高的品类按药品进行监管，同时参照FDA“最小操作”或EMA的“医院豁免”原则，对技术风险较小的应用按照“临床医疗技术”进行监管。
（二）干细胞在大健康领域应用的法律定位与监管
在现有业态中，相关机构多依托自体干细胞库和投建的纳入医疗机构监管的门诊部、体检中心、疗养院等，同时开展干细胞存储与制备、干细胞保健等服务，形成干细胞应用的闭环。如行业内某上市公司在2021年度年报“主营业务分析部分”披露，该公司“细胞板块通过建立符合GMP标准的免疫细胞和干细胞制备技术体系、临床前效能/安全性评估体系、临床试验评估体系，扎根大健康前沿领域，适时推出免疫增强方案、牙髓干细胞储存等新技术服务，借助产品线扩充升级，自建中医养生保健馆--天佑延年堂、高端综合门诊--广州百尼夫等技术落地运营机构，完善产品应用闭环，让更多健康、亚健康人群受益”。
针对以“干细胞保健服务合同”、“干细胞套餐服务合同”或“干细胞买卖合同”名义开展的干细胞回输业务的法律定位，相关司法判例的认定标准也出现不一致。
陈某、烟台某生物科技有限公司产品责任纠纷案中，二审法院山东烟台市中级人民法院以“双方签订的“干细胞套餐”服务合同，系双方真实意思表示，且双方在签订合同时，该合同并未违反法律或行政法规的强制性规定”为依据，判令双方签订的“干细胞套餐”和“免疫细胞保健”协议有效。同年的上海某生物科技有限公司与吴某某买卖合同纠纷案中，二审法院上海市第一中级人民法院则认为“与干细胞相关的管理规范具有公共利益属性。虽然《干细胞临床研究管理办法（试行）》不属于法律、行政法规，在法律规范的效力位阶上属于部门规章，但是该管理办法系依据《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构管理条例》等法律、行政法规而制定，旨在规范和促进干细胞临床研究健康、有序发展”，而该生物公司“销售干细胞给他人直接用于人体回输，违反了《干细胞临床研究管理办法（试行）》第五十二条关于禁止干细胞直接进入临床应用的规定的同时，严重违背了伦理规范，破坏国家医疗监管制度，危及不特定个体生命健康安全，进而损害社会公共利益”，并最终判定该某生物公司与吴某某之间成立的干细胞买卖合同因损害社会公共利益而无效”。
我们认为，正如《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导》（征求意见稿）中提到的，干细胞产品的风险除包括一般生物制品的常见风险外，还包括污染和交叉污染的风险、高风险起始原材料残留的风险、加工过程中非目的细胞、非预期变化杂质风险等多重风险因素。因此，在我国加强药品安全监管的背景下，上海市第一中级人民法院的的裁判口径将是趋势。
（三）IPSC来源的功能细胞、类器官应用的法律问题
IPSC技术能有效解决体外类器官培养的细胞来源限制。
基于诱导多能干细胞建立的疾病模型或细胞模型，可用于药物开发临床前阶段的靶点确认、毒性检测、候选药物的高通量筛选等多个环节。2021年12月3日，CDE在发布的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》、《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》中提到，在没有合适的动物模型时，类器官可作为替代性模型进行替代模型试验，为相关研究提供支持或补充。同时，IPSC技术与3D类器官培养、器官芯片技术的结合，也为再生医学领域的发展提供更多可能。
有关类器官的应用与监管详见《k8凯发天生赢家·一触即发研究：类器官临床与商业化应用监管业态趋势探析及应对建议》。
四、结语
从临床试验开展及专利申请等数据看，我国干细胞行业整体发展水平已位于世界前列，但相关法律体系和监管机制建设尚落后于美国、日本等国家。近年，诸如干细胞与基因治疗技术相结合的干细胞基因治疗、拟以“现货+通用”方式治疗实体瘤的IPSC—CAR-NK技术、基于iPSC定向分化与（多）器官芯片技术的IPSC来源的类器官等IPSC技术与已有技术的结合，进一步促进了IPSC技术在细胞治疗、疾病建模与药物发现、再生医学等领域的应用和发展，也为监管带来更多挑战。
因此，从监管上讲，分类分级、统一规制、分别监管或为保障我国干细胞行业的良性发展的可选模式；对相关企业或机构而言，宜在已有法规体系下进行现有业务模式和交易架构的合规增强，以降低相关监管事项执行口径未明确带来的经营风险并减少未来上市的法律障碍。
推荐阅读：
诱导多能干细胞（IPSC）技术及转化、应用核心法律机制与问题研究（上篇）
参考资料：
[1]山东省烟台市中级人民法院（2020）鲁06民终1331号民事判决书；
[2]上海市第一中级人民法院（2020）沪01民终4321号民事判决书；
[3]江苏省泰州市中级人民法院（2017）苏12民终570号民事判决书；
[4]《国际细胞和基因治疗制品监管比较及对我国的启示》，虞淦军等，《中国食品药品监管》，2019年08期；
[5]《全球与中国干细胞专利发展态势对比分析》，蒋君、刘晓婷、肖宇峰，《竞争情报》第16卷第2期，2020年04月；
[6]《中源协和细胞基因工程股份有限公司2021年度报告》；
[7]《冠昊生物科技股份有限公司2021年度报告》；
[8]《广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司2021年度报告》等。
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