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基因与细胞治疗领域核心法律制度及前沿实务法律问题系列研究（下）

2021-11-12

前言

本轮“三医”改革是在高质量发展的大背景下，融合国家机构改革和外商投资监管、数据安全和信息保护、人类遗传资源管理、专利链接管理等制度建立与完善过程的系统性改革。期间我国立法机构在上述领域制定或修订大量的基础性法律法规。同时，在深化药审改革、医保改革、医疗服务改革方面，通过完善相关法律法规落实了加快审评审批、产注分立、境外试验数据接受、真实世界研究、医保目录调整与集采常态化、分级诊疗体系、互联网医疗、合理用药等制度。截止目前我国“三医”涉及的多领域、多部门协同的法律法规体系已经相对成熟。

随着2021年6月CAR-T产品奕凯达被国家药监局获批上市，我国细胞与基因治疗（以下简称：CGT）正式进入临床应用的商业化阶段。作为生物制剂药品，CGT药品当然地受我国现行药品管理相关法规监管。目前CGT的治疗机制、基因治疗载体安全性、临床试验安全性等问题尚待进一步积累和完善，我国针对CGT药品的生产标准和规范仍在持续调整和完善中, 行业具体的监管和法规政策跟我国现有医药领域法律体系存在一个融合和适用过程，给我国CGT行业的合规和稳健发展带来了一定的不确定性。

本系列研究分上、中、下三篇，通过分析细胞与基因治疗产业涉及的核心法律制度和前沿法律问题，旨在为细胞与基因治疗产业的合规和稳健发展探索系统性解决方案和思路。本文将主要对CGT药品的制备及临床管理制度、定价与支付制度进行讨论。

一、CGT药品的制备及临床管理

业界普遍认为，当前产能是制约基因细胞治疗的重要因素，解决病毒等载体的产量问题或将是CGT产业未来一段时间面临的主要问题。

一方面，CGT产品作为“活”的产品，其作用方式与其他类型传统药品有明显差异，突出表现在制备工艺的复杂性和包含临床应用环节的全周期质控和伴随检测。以CAR-T细胞制剂为例，其制备包括质粒的制备、病毒的制备、样本的采集、接收、处理、细胞刺激、转导/ 转染、扩增、收获、质量检测、冻存和运输等全过程。另一方面，我国细胞与基因治疗产业仍处在发展的第一曲线阶段，行业药企多处在初创阶段，在取得资金支持、保持技术先进性、推进药物研发管线、适应监管政策等方面具有较多不确定性，若自建生产线，将面临产能利用率低，以及放大工艺带来的高额成本。

上述因素共同催生了行业对于CMO/CDMO的需求。从产业实践看，传统CDMO头部企业如药明康德、康龙化成、博腾生物通过直接收购或引进国际先进水准的技术团队方式布局制备环节，金斯瑞蓬勃，和元生物等企业也加大厂房和产能投入，均期望构建自身质粒病毒制备、基因治疗载体构建、靶点及药效研究、工艺开发及测试、IND-CMC 药学研究、临床 I-III 期及商业化 GMP 生产等一体化 CRO/CDMO 服务能力。部分CGT研发企业也选择自建产能方式，如亘喜生物、科济生物等均投建了自主的CAR-T制备工厂。目前CMO/CRO/CDMO提供服务主要以下：

数据来源：和元生物招股说明书

（一）药品上市许可人制度

药品上市许可持有人制度（MAH制度）是国际较为通行的药品上市、审批制度，其核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人(药品上市许可证明文件的持有者)，有权自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药品质量承担主要法律责任。

新《药品管理法》正式确立MAH制度，并明确药品上市许可持有人“应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任”，“其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人，依法承担相应责任”。MAH制度从源头上抑制制药企业的低水平重复建设，提高新药研发的积极性，为我国CRO/CMDO/CMO行业提供了法律制度基础。

（二）CMO模式中的药品致害法律责任划分

在药品使用环节，涉及药品质量致害侵权、药品不良反应致害侵权问题，加之药品使用多是基于医院的治疗服务场景，因此还涉及医疗损害纠纷。在司法实践中发生药品质量侵权时，出现针对同一个问题适用口径不一的情形。

针对药品质量责任，2019年版《药品管理法》引入首付责任制，其144条规定“因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿”。针对药品不良反应致害侵权，《药品管理法》第30条明确，药品上市许可持有人对“不良反应检测及报告与处理等承担责任”。

综上，我们认为，在药品使用环节法律责任划分如下：

（1）因药物质量的致害侵权，适用首付责任制，先行赔付方可以按照《药品管理法》规定依法追偿；因药品不良反应致害侵权，应由上市许可人承担责任。

（2）对病患而言，可以产品质量责任（含药物质量、不良反应）发起侵权诉讼；也可以医疗服务侵权提起诉讼。

（三）CGT产品制备和临床应用管理标准体系

遵循《药品生产质量管理规范》(GMP)是细胞与基因治疗制剂制备的原则要求。

目前在CGT产品制备及临床应用管理环节，尚无细分的部门法规和规章，仅有相关行业团体出台。如针对CGT产品的制备，中国医药生物技术协会于2016年10月10日发布的《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》、2018年9月7日发布《嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范》，规定了CAR-T细胞制剂制备机构在制备过程中包括从载体制备、细胞采集以及细胞转导/ 转染、扩增、收集、冻存等过程中须遵循的基本要求和原则,以保证 CAR-T 细胞制剂的安全性和生物学效应。

随着我国首款CAR-T产品的获准上市，CGT产品在临床应用端的管理被提上日程。中国生物技术协会于2021年2月1日发布团体标准《医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范》，适用于医疗机构对CAR-T细胞治疗上市产品临床应用的管理，对医疗机构使用CAR-T细胞治疗产品在设施和设备、人员、制度和程序、质量管理、治疗、记录和标识方面做了规定。

我们认为，尽管从法律法规位阶上讲，上述标准有别于CDE颁布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》、《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》等文件，仅为团体标准，但CGT企业和医疗机构仍应按照或参照上述标准执行，以确保业务的技术性合规和安全。

二、细胞与基因治疗药物定价及支付制度

（一）药物定价制度与CGT药品定价问题

从2015年6月1日起，除麻醉、第一类精神药品外，我国取消绝大部分药品政府定价，药品的实际交易价格主要由市场竞争形成，由生产经营者依据生产经营成本和市场供求情况，自主制定价格。当前国家医保局、国家卫健委等相关部门对我国药品价格的管理，涉及药品集中采购、医保谈判、价格监管、医保支付标准等多项制度，逐步完善了以市场为主导的药品价格形成机制。

按照我国对药品价格的监管口径，CGT药品的定价亦采用“市场化定价+监管部门备案”的方式。由于我国经国家药监局批准上市的的CGT药物较少（截止目前在CAR-T领域仅有复星凯特的阿基仑赛注射液，在基因治疗方面仅有重组人5 型腺病毒注射液即安柯瑞一款在售），大部分仍在研发和临床阶段，因此市场尚未形成统一的定价策略或机制。

其他国家CGT药品的定价策略与支付条款对我国仍具有一定的参考价值，以CAR-T药品为例，国外普遍采用自主定价窗口下，与治疗效果挂钩的分期付款/报销模式。国外定价及支付实施方式情况如下：

数据来源：东吴

（二）CGT药物支付相关法律制度和问题

1.“三医”改革下的社保谈判制度

1999年颁布的《城镇职工基本医疗保险用药范围管理暂行办法》提出，基本医疗保险用药范围通过制定《基本医疗保险药品目录》进行管理，此后医保药品目录分别在2004年、2009年、2017年、2019年、2020年进行了更新。当前我国确定了医保药品目录调整常态化、国家医保药品谈判常态化机制，医保药品目录调整周期从原来的最长8年缩短至每年1次，加大了对创新药医保准入的支持力度。同时，2020年社保谈判首次实行申报制，审评范围由“所有已上市药品”，变更为”符合今年调整方案所列条件的目录外药品”。

2. CGT药物社保支付的可能性

业界普遍认为，我国CGT药品纳入社保目录尚需一个机制和市场互相作用的过程，但我国已为CGT药品进入社保目录提供了法律制度基础和监管通道窗口。

以已经上市的CAR-T产品为例，2021年7月31日国家医保局官网发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，CAR-T疗法的阿基仑赛注射液即作为通过初步形式审核的271个药品之一，可以进入2021年医保谈判的环节。同时，随着恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗等国产PD-1纳入新版医保目录，也为业界留出更多的期待。

3. CGT药物的临床支付实践与分析

从目前CAR-T药品的医疗实践看，其临床触达采用 “医院处方+院外零售药房+CGT企业制备”的方式，治疗费用由患者自费。在第三方支付方面，CGT产品有望被更多的保险公司纳入保险报销范围。仍以CAR-T产品为例，部分保险公司已明确将CAR-T治疗药物纳入保险保险药品清单。如平安健康保险股份有限公司于2021年7月14日调整《平安特定药品费用医疗保险》目录，在基础药品清单原18种药品目录基础上，增加淋巴瘤新药“阿基伦赛注册液”，并对所有平安特定药品费用医疗保险产品的被保险人生效。复星联合健康保险股份有限公司的相关医疗险、特药险也将该药纳入恶性肿瘤院外药品清单。

我们认为，基于CGT药品的高成本和 “活药”的特点，在我国医保控费和医疗机构控制“药占比”的大背景下，CGT药品一段时间内将以社保目录外、院外药方式存在，并在医院处方流转和“双通道”管理的机制下，通过“医院处方+院外零售药房+CGT企业制备”的方式实现对患者的触达；在支付上，仍以自费和三方保险机构补充为主。

三、CGT行业生物样本/数据库涉及的相关法律制度

如上所述，当前在细胞与基因治疗、三方实验室检测等领域，行业企业对生物样本及组学等数据的存储主要以“保藏不包括实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为”和“临床诊疗”为法律支点，而未履行人遗办的相关审批。

随着国家药监局等监管部门对真实世界证据支持药物研发和审评制度的进一步规范和推进，基于人类遗传信息的CRO和科研服务市场的进一步扩容，以及我国人类生物样本库立法和监管的进一步完善，可以预见，未来一段时间CGT企业或将通过委托依法设立的生物样本库，或依法自建生物样本和数据库，以从根本上解决长期储存和利用人遗信息的法律合规问题。生物样本及数据库主要涉及建库监管体系、真实世界研究、数据保护与安全等法律制度和问题，根据笔者整理，其关系整体如下：

（一）生物样本库建库相关法律制度

生物样本库是指标准化地收集、保存用于各种研究的正常或病理标本，包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本（DNA、RNA、蛋白等）以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统。根据笔者整理，目前我国生物样本库监管及法规体系整体如下：

（二）真实世界研究制度

在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注的问题。

美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017-2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》、《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。欧盟药品管理局（，EMA）于2014年即启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性。

我国真实世界研究（RWS）起步相对较晚，但随着国家近年来对医药创新的引导和支持力度加大，与创新药紧密相关的真实世界研究（RWS）日益受到监管部门和业界的关注。国家药监局分别于2020年1月、2020年11月发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》、《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，为工业界和监管部门利用真实世界证据支持药物监管决策提供参考意见。2021年4月，为进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发，国家药监局发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，详细规定了真实世界数据（RWD） 的定义、来源、评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等内容，并进一步明确RWD来源包括医院信息系统数据、医保支付数据、登记研究数据、药品安全性主动监测数据、自然人群队列数据、组学数据、死亡登记数据、患者报告结局数据、来自移动设备的个体健康监测数据以及其它特定功能数据等10大类。

我们认为，CGT产业天然具有生物样本建库的需求和基础。正如《中国医药生物技术协会生物样本库（试行）》中提到的，医学标准化、高质量的生物样本库是重大疾病 (尤其肿瘤)基础与临床研究、临床诊治技术研发、药物靶点研发、健康 (预测预防)研究与产业化，即实现转化医学的最宝贵资源、最重要环节之一，也是当今生命科学原创性研究、生物医药产业自主创新体系中至关重要的环节与保证，CGT产业生物样本库将是真实世界数据的主要来源之一，并在真实世界证据支持药物研发和监管过程中发挥重要作用。

（三）数据安全及个人信息保护制度

CGT行业人类生物样本库可能涉及基因组学、细胞组学、生物标志物等多组学以及临床数据等，除涉及人类遗传资源材料和信息的监管外，还涉及《数据安全法》和《个人信息保护法》框架下的数据安全管理和个人保护问题。

首先，自2020年以来我国网信办等相关监管部门加大对个人信息保护的执法查处力度，全社会已初步形成个人信息保护的意识和共识。生物样本库涉及病患或捐献者的个人隐私信息，在《个人信息保护法》框架下，生物样本库申请主体宜完善知情告知的内容，严格执行知情同意签署要求，并加强对入库信息的隐私保护管理。

其次，2021年9月1日实施的《数据安全法》第24条、25条、36条明确了关于数据安全审查制度、数据出口管制、非批准不得向境外执法机构提供的规定；《网络安全法》37条规定了关键信息基础设施的运营者境内存储数据和境外提供数据须进行安全评估；2021年9月1日实施的《关键信息基础设施安全保护条例》第6条明确运营者应“在网络安全等级保护的基础上，采取技术保护措施和其他必要措施，应对网络安全事件，防范网络攻击和违法犯罪活动，维护数据的完整性、保密性和可用性”。

综上，生物样本库主体除符合人类遗传信息监管要求之外，还应从数据来源和使用合规等角度，加强样本库日常数据安全管理工作，涉及数据跨境的，依法履行事前审批和安全审查程序。

结语：

在本轮深化改革的背景下，我国“三医”领域法律法规体系，以及与之高度勾稽的外商投资、专利保护、数据安全、人遗监管、生物样本库等领域的法律法规体系已基本构建完成，针对细胞和基因治疗的临床试验、制备和临床应用等事项，也已初步形成技术标准和指南体系。CGT产业的相关企业宜在遵循现有法规体系的基础上，按照如下关系图构建技术工艺体系、业务体系、财务收支模型、法律合规体系相勾稽的合规经营体系，确保经营合规和稳健发展：

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