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基因与细胞治疗领域核心法律制度及前沿实务法律问题系列研究（中）

2021-11-11

前言

本轮“三医”改革是在高质量发展的大背景下，融合国家机构改革和外商投资监管、数据安全和信息保护、人类遗传资源管理、专利链接管理等制度建立与完善过程的系统性改革。期间我国立法机构在上述领域制定或修订大量的基础性法律法规。同时，在深化药审改革、医保改革、医疗服务改革方面，通过完善相关法律法规落实了加快审评审批、产注分立、境外试验数据接受、真实世界研究、医保目录调整与集采常态化、分级诊疗体系、互联网医疗、合理用药等制度。截止目前我国“三医”涉及的多领域、多部门协同的法律法规体系已经相对成熟。

随着2021年6月CAR-T产品奕凯达被国家药监局获批上市，我国细胞与基因治疗（以下简称：CGT）正式进入临床应用的商业化阶段。作为生物制剂药品，CGT药品当然地受我国现行药品管理相关法规监管。目前CGT的治疗机制、基因治疗载体安全性、临床试验安全性等问题尚待进一步积累和完善，我国针对CGT药品的生产标准和规范仍在持续调整和完善中，行业具体的监管和法规政策跟我国现有医药领域法律体系存在一个融合和适用过程，给我国CGT行业的合规和稳健发展带来了一定的不确定性。

本系列研究分上、中、下三篇，通过分析细胞与基因治疗产业涉及的核心法律制度和前沿法律问题，旨在为细胞与基因治疗产业的合规和稳健发展探索系统性解决方案和思路。本文将对CGT行业涉及的核心法律制度进行综述，并讨论外商投资监管、人类遗传资源管理等问题。

一、临床试验管理法律制度

（一）研究者发起的临床试验

在药物的临床研发领域，临床试验可根据研究者的身份及管理机制分为研究者发起的临床试验（IIT）和由制药企业发起的以药品注册为目的的新药临床试验（IST）。其中IIT是由医疗卫生机构主导的，以人的个体或群体为研究对象的非注册临床试验。通常由发起人组织伦理等审核，由医药研发企业供药物和开展临床试验。根据2014年发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》第2条规定，IIT与医疗器械医学研究和新技术临床应用观察均属于医疗卫生机构内开展的临床研究类。

研究者发起的临床试验（IIT）作为Non-IND 试验，其试验数据无法直接用于新药临床试验申请，但可为新药注册上市提供支持性证据，有助于更好推进药物研究的深度和广度，目前已成为临床研究中非常重要的一种形式。如2012年5月原国家食药监局出台的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》第3条明确，申请新适应症所提供的临床研究数据可以来源于两部分，一部分为制药企业发起的临床研究，另一部分为研究者发起的临床研究。

目前我国IIT的具体管理尚缺乏明确的标准，主要参考IND临床试验相关指导原则执行。在地方方面，上海市于2019年11月发布《关于加强本市医疗卫生机构临床研究支持生物医药产业发展的实施方案》、北京市于2019年10月发布《北京市加强研究型病房建设的意见》，对于医疗机构开展临床研究均持支持和鼓励态度。国内一些医疗机构为了进一步规范院内临床研究的开展，也制定了专门管理制度，如中国医学科学院血液学研究所血液病医院制定了《研究者发起的临床研究暂行管理办法》，中山大学肿瘤防治中心制定了《研究者发起的临床试验运行管理制度和流程》等。

2020年12月30日国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）》，可以预见，未来主管部门将加强对IIT的管理。

（二）以药品注册为目的的临床试验管理

我国针对IST的法律法规已较为完善，监管制度和事项包括伦理审查、知情同意、受试者筛选入组及方案执行、试临床验数据记录与报告、生物样本管理等多项内容。国家药监局、国家卫健委联合发布并于2020年7月1日起实施的《药物临床试验质量管理规范》（以下简称：新版GCP）对药物临床试验全过程涉及的方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、报告等具体要求和标准进行修订。结合新版GCP，我们认为，CGT领域IST应关注的主要法律问题如下：

1.《个人信息保护法》背景下的知情同意要求

《民法典》1008条明确规定，“为研制新药、医疗器械或者发展新的预防和治疗方法，需要进行临床试验的，应当依法经相关主管部门批准并经伦理委员会审查同意，向受试者或者受试者的监护人告知试验目的、用途和可能产生的风险等详细情况，并经其书面同意。”2021年11月1日实施的《个人信息保护法》对个人信息的收集、存储、使用、加工、传输、提供、公开、删除过程中的书面同意、撤回、重新同意以及敏感个人信息的单独同意进行明确规定。新版GCP中第23条、24条对药物临床试验的知情同意要求作出详细规定，与上述法规的精神内涵和要求保持一致。

首先，知情同意的内容应当完整。新版GCP对知情同意书和提供给受试者的其他资料应包括的内容采用列举的方式作出详细规定，包括临床试验概况、受试者需要遵守的试验步骤（包括创伤性医疗操作）、受试者的义务、临床试验所涉及试验性的内容、试验预期的获益以及不能获益的可能性、其他可选的药物和治疗方法及其重要的潜在获益和风险、参加该试验的预计受试者人数等共计20项。

其次，知情同意签署应满足合规要求。新版GCP对知情同意的签署作出详细规定，如知情同意的签署应设定了解冷静期，签署应在筛选检查之前，知情同意书的版本、内容与伦理委员会批准的应当一致，涉及试验方案等修改时应重新签署，签署主体应满足未成年人、儿童、限制民事行为能力人等多种情形下的规定。

2.药品临床试验中各主体法律职责划分与合同约定               

（1）临床试验中各主体法律关系和责任

《药物临床试验质量管理规范》第33条规定，申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申报者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作。根据上述规定，CXO企业与申报者均构成委托代理法律关系，即ITS中各参与主体的法律关系如下图：

综上，我们认为，在临床试验环节若发生受试者致害事件的，按照以下原则划分法律责任：（1）受试者与医院之间，受试者可选择以医疗合同纠纷或医疗侵权责任提起诉讼；（2）患者与申办者，在不涉及临床试验合同范畴以外的侵权事项的情况下，按照临床试验合同纠纷处理；（3）申办者可与CXO企业在委托协议中对责任的最终划分和承担作出特别约定，可与研究机构在临床试验研究协议中对责任的最终划分和承担作出特别约定；（4）受试者、医院与CXO机构无直接法律关系。

（2）临床试验中各参与方合同约定问题

在法定职责方面，新版GCP对临床试验各参与主体的职责进行了详细规定。在合同约定事项方面，以申报者与研究机构/研究者的法定责任和约定事项为例，新版GCP第40条规定，申办者与研究者和临床试验机构签订的合同内容中应当包括临床试验的实施过程中遵守本规范及相关的临床试验的法律法规，执行经过申办者和研究者协商确定的、伦理委员会同意的试验方案，遵守数据记录和报告程序，同意监查、稽查和检查，临床试验相关必备文件的保存及其期限，发表文章、知识产权等的约定。

在行业实践中，如针对试验数据或结果使用问题，在使用范围上，宜约定是仅限结果性数据还是包含原始数据、研究者手稿；在数据用途上，申办者有上市药品的需求，一般会要求“研究数据和结果可以完整地被申办者用于任何合法的商业目的而不需对机构或研究者支付额外费用”，研究机构一般由科研、发表需求，一般会要求“研究数据和结果可用于研究机构内部的、非商业的用途及科研出版用途”。如针对知识产权归属问题，如果该发明专利是基于申办者提供的试验资料，或与试验药物、相似作用机制的药物相关，该类专利一般归申办者所有；若研究者不依赖于上述情况，在实验过程中构思、实施或作出的其他可获发明专利，一般归研究机构或研究者所有，但可约定由申办方获得转让的优先权或免费的许可实施权。

再如针对不良事件纠纷责任分担问题，一般概括性约定“申办者应全额赔偿并使研究、其受托人、管理人员、代理、股权及主要研究者（受偿方）免受由于履行本协议项下的义务而遭受任何判决或索赔所引起的任何责任或损失”，但医疗机构另行提供医疗服务或研究者及其授权方存在未按临床方案实施等过错的的除外；若受试者选择医疗侵权纠纷的，一般由研究机构/医疗机构先行赔付等。

3.CGT临床试验相关技术标准和质量控制标准

针对细胞和基因治疗领域，国家药监局在原颁布的《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（2003）、《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（2003）、《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（2003）、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（2017）等规范性文件的基础上，于2020年9月发布《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、2021年2月颁布了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等文件，初步形成了临床试验环节的技术标准和指南体系。

上述文件在法律位阶上属于部门规章或规范范畴，因此CGT相关企业应当遵照执行。

二、药品注册审评环节的法律制度

（一）加快审评审批相关法律制度

我国实施药品审评审批制度改革，核心是鼓励药品创新发展，推进药品高质量发展，更好地满足临床急需。

2015年国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，启动了我国药品审评审批制度改革。2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出了鼓励药品创新等深化改革措施。新修订的《药品管理法》、《疫苗管理法》及国务院文件中将临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等纳入加快上市注册范围。2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》进一步固化了审评审批制度改革的经验，充实了鼓励药物研制和创新的内容。

1.快速注册通道制度

根据新修订的《药品注册管理办法》配套发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》、《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，加上《药品特别审批程序》，构成了四条加快药物上市注册的通道，每个通道的纳入范围、程序、支持政策、终止程序等均有明确规定。

2.优化注册程序制度

（1）注册检验可前置于注册受理

新《药品注册管理办法》第54条规定，“申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验申请”。

（2）药品注册核查与上市前GMP检查衔接制度

新《药品注册管理办法》第46、47条规定了根据申报品种的创新程度和风险实施研制现场核查、生产现场核查等不同的核查模式，并规定与上市前GMP检查相衔接的内容；《药品生产监督管理办法》第52条也对药品注册检查与上市前GMP检查的衔接作出规定，该办法明确对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。

（二）关联审评审批制度

2017年11月原食药监局发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，明确取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器的审批，提出原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器在审批药品制剂注册申请时一并审评审批，创立了关联审评审批制度。新《药品管理法》从基础法律层面对关联审评审批制度进行明确。新《药品注册管理办法》对关联审评审批制度也做出明确规定，即药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。

（三）药品注册申请人条件要求

新《药品注册管理办法》第50条规定，“申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证”。结合同时公布的《药品生产监督管理办法》第7条规定，“委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。”

综上，我们认为，拟申请药品上市许可的机构或企业非自主生产的，应当与药品生产企业签订委托协议和质量协议，并按照上述规定先行申请办理药品生产许可证后，才能申请药品注册，并成为药品上市许可持有人。从业界实践看，在复星凯特、药明巨诺、赛诺菲巴斯特、基石药业等实证中，跨国药企基本均按照在境内成立合资公司进行临床试验、注册申报成为MAH持有人，并在境内生产，其中涉及的相关问题详见本文“境外临床数据的接受”部分。

（四）药品注册环节的专利纠纷早期解决制度

1.我国药品专利链接制度的立法沿革

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，要求探索建立药品专利链接制度。2019年11月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于强化知识产权保护的意见》,再次提出探索建立药品专利链接制度。2020年10月，新修正的《中华人民共和国专利法》第76条引入药品专利纠纷早期解决的有关规定，明确由国务院药品监督管理部门会同国务院专利行政部门制定药品上市许可审批与药品上市许可申请阶段专利纠纷解决的具体衔接办法，报国务院同意后实施。

2021年7月，国家药品监督管理局和国家知识产权局正式发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，同步实施的还是最高人民法院《关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》和国家知识产权局发布的《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法》作为法律途径和行政途径的配套制度文件。

2. CGT对于专利链接制度的适用

药品注册的专利纠纷早期解决机制主要内容包括平台建设和信息公开制度、专利权登记制度、仿制药专利声明制度、司法链接和行政链接制度、批准等待期制度、药品审评审批分类处理制度、首仿药市场独占期制度等。

针对生物制品，其活性成分的序列结构专利、医药用途专利（不包括中间体、代谢产物、晶型、制备方法、检测方法等的专利）可以在中国上市药品专利信息登记平台中登记。未在中国上市药品专利信息登记平台登记相关专利信息的，则不适用专利链接制度。

因此，对于CGT药品研发企业和CRO/CDMO企业而言，宜及时就相关专利在中国上市药品专利信息登记平台办理登记，加强对企业专利和技术的保护机制。

（五）接受境外临床试验数据制度

境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的重要手段。

新《药品管理法》下，境外企业为实现在中国境内上市药品目的，必须取得药品注册证，成为境外药品上市许可持有人。国家药监局在新《药品管理法》及相关配套文件的基础上，陆续出台《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》、《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》等指导文件，逐步明确境外临床试验数据接受制度的相关执行标准。根据笔者整理，当前我国接受境外临床试验数据涉及的情况及处理路径如下：

1.接受境外临床试验数据的整体原则和要求

（1）数据产生符合相关临床试验规范

境外临床试验用于中国药品注册申请的，申请人应确保境外临床试验数据的产生过程，符合人用药品注册技术国际协调会议（ICH）临床试验质量管理规范（GCP）的相关要求；境外临床试验设计科学，临床试验质量管理体系符合要求，数据统计分析准确、完整。

（2）数据提供真实、完整

申请人应提供境外所有临床试验数据，不得选择性提供临床试验数据，保证临床试验数据的完整性是接受注册申请的基本要求。提交境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料，应包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料数据。鼓励药品注册申请人采用通用技术文件格式（CTD）提交。

2.境外临床实验数据的可接受性分类

依据临床试验数据的质量，对临床试验数据接受分为完全接受、部分接受与不接受。其中对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请，经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的，可采用有条件接受临床试验数据方式，在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价。

3.不同情形下对数据提供的要求

（1）全球同步研发的国际多中心临床试验数据

上述《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》明确，鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段即在中国同步开展临床试验，如以国际多中心临床研究的方式，在相同临床试验设计和实施条件下，对中国患者人群和境外患者人群同步开展人体PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系统临床试验。

对于境内外同步临床研发的，提交药品注册申请时，应按照《药品注册管理办法》的申报资料要求整理汇总境内外各类临床试验，形成完整的临床试验数据包，方可用于在中国的药品注册申请。

同时上述《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》中明确，对于境内外同步研发的且将在中国开展临床试验的药物，申请人在实施关键临床试验之前，可与CDE进行沟通，确保关键临床试验的设计符合中国药品注册的基本技术要求。

（2）已有境外早期临床试验，后续在境内进行临床研发   

对于已有境外早期临床试验，后续在境内进行临床研发的，药品注册申请人应对早期临床试验数据进行评价，具备完整临床试验数据的，经与药审中心沟通交流后，可用于支持后续临床试验。

（3）所有临床试验已在境外完成尚未上市

对于所有临床试验已在境外完成尚未上市的，应提供完整的境外临床试验数据包。

（4）境外已上市   

境外已经上市，药品注册申请人还应提供安全性、有效性更新数据。按照中国药品注册管理要求，在对完整临床试验数据包分析的基础上，对关键临床试验数据进行评价，以确证研究药物的有效性；遵循ICH关于接受国外临床资料的种族影响因素（E5）要求，分析中国亚组与总体人群的一致性，以支持境外临床试验结果外推至中国人群。

4.境外已上市境内未上市药品临床的特殊要求

不同境外申请人对于原研药品的全球临床研发策略不同，导致其在递交申报资料时临床试验数据的内容和支持性程度不同。境外已上市境内未上市药品的临床技术要求，应遵循临床评价基本逻辑，在充分评价中国患者临床需求、境外原研药品临床安全性和有效性、以及种族因素影响的基础上，基于中国患者获益/风险评估的需要，确定其在境内上市需开展的临床试验技术要求。

临床试验具体要求主要把包括以下三种情形：   

（1）安全有效且无种族敏感性

经评估，该药品安全有效且无种族敏感性的，可考虑豁免境内临床试验。

（2）安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性

经评估，该药品安全有效但缺乏种族敏感性数据或已有数据提示存在种族敏感性的，应开展相关桥接性临床试验。

（3）安全有效性数据不充分

经评估，该药品安全有效性数据不充分的，申请人应慎重研发，如拟继续研发，应按新药要求开展必要的探索性和确证性临床试验。如有充分证据证明该药品无效或存在严重安全性问题的，则不建议其在中国开展临床试验。

值得一提的是，刑法修正案十一规定，“药品申请注册中提供虚假证明、数据、资料、样品或采取其他欺骗手段的，按生产、销售劣药罪认定。

综上，我们认为，基于CGT产品主要靶向肿瘤、罕见遗传性疾病等适应症和CGT药品内含的高创新性，以及当前国际业态分布格局，CGT行业企业适用快审快评制度（如药明巨诺CAR-T疗法“瑞基仑赛”于2020年获突破性疗法）、境外试验数据接收制度、专利链接制度等制度的契合度较高。可以预见，上述制度将在我国创新药的发展中发挥较大作用。

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